Antikoagulandid: olulised ravimid

Veresoonte tromboosi põhjustatud tüsistused - südame-veresoonkonna haiguste peamine surmapõhjus. Seetõttu on tänapäeva kardioloogias suur tähtsus veresoonte tromboosi ja embolia (oklusioon) tekkimise ennetamisele. Vere koagulatsiooni kõige lihtsamas vormis võib esitada kahe süsteemi: vereliistakute (verehüüve moodustumise eest vastutavad rakud) ja vereplasmas lahustunud valkude - koagulatsioonifaktorite koostoime all, mille toimel fibriin moodustub. Saadud trombi koosneb trombotsüütide konglomeraadist, mis on segatud fibriinniitidesse.

Verehüüvete tekke vältimiseks kasutatakse kahte ravimirühma: trombotsüütide agregatsioonivastased ained ja antikoagulandid. Trombotsüütide vastased ained inhibeerivad trombotsüütide moodustumist. Antikoagulandid blokeerivad ensümaatilisi reaktsioone, mis viivad fibriini moodustumiseni.

Meie artiklis vaatleme antikoagulantide peamisi rühmi, nende kasutamise näidustusi ja vastunäidustusi, kõrvaltoimeid.

Klassifikatsioon

Sõltuvalt kasutuskohast eristatakse otsese ja kaudse toimega antikoagulante. Otsesed antikoagulandid inhibeerivad trombiini sünteesi, pärsivad fibrinogeeni moodustumist veres. Kaudsed antikoagulandid inhibeerivad veres hüübimisfaktorite teket maksas.

Otsesed koagulandid: hepariin ja selle derivaadid, trombiini otsesed inhibiitorid, samuti Xa faktori selektiivsed inhibiitorid (üks vere hüübimisfaktoritest). Kaudsed antikoagulandid hõlmavad K-vitamiini antagoniste.

  1. K-vitamiini antagonistid:
    • Fenindioon (feniliin);
    • Varfariin (warfarex);
    • Acenocumarol (syncumar).
  2. Hepariin ja selle derivaadid:
    • Hepariin;
    • Antitrombiin III;
    • Daltepariin (fragmin);
    • Enoksapariin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
    • Nadropariin (fraxipariin);
    • Parnapariin (Fluxum);
    • Sulodeksiid (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemipariin (Cybor).
  3. Otsesed trombiini inhibiitorid:
    • Bivalirudiin (angiox);
    • Dabigatraaneteksilaat (Pradax).
  4. Xa-teguri selektiivsed inhibiitorid:
    • Apixaban (Eliquis);
    • Fondapariinuks (arixtra);
    • Rivaroksabaan (xarelto).

K-vitamiini antagonistid

Kaudsed antikoagulandid on trombootiliste tüsistuste ennetamise aluseks. Nende tabletivormi võib ambulatoorselt võtta pikka aega. On tõestatud, et kaudsete antikoagulantide kasutamine vähendab trombembooliliste tüsistuste (südameatakk, insult) esinemissagedust kodade virvenduse ajal ja kunstliku südameklapi olemasolu.

Feniliini ei kasutata praegu, kuna on suur oht kõrvaltoimete tekkeks. Sincumaril on pikaajaline toime ja see koguneb kehasse, mistõttu seda kasutatakse harva ravi raskuse tõttu. K-vitamiini antagonistide grupi kõige levinum ravim on varfariin.

Varfariin erineb teistest kaudsetest antikoagulantidest selle varase toime tõttu (10–12 tundi pärast allaneelamist) ja kõrvaltoimete kiirest lõpetamisest väiksemate annuste või ravimi ärajätmise korral.

Toimemehhanism on seotud selle ravimi ja K-vitamiini antagonismiga. K-vitamiin on seotud teatud vere hüübimisfaktorite sünteesiga. Varfariini mõju all on see protsess häiritud.

Venoossete verehüüvete tekke ja kasvu vältimiseks on ette nähtud varfariini määramine. Seda kasutatakse kodade virvenduse pikaajaliseks raviks ja intrakardiaalse trombi juuresolekul. Nendes tingimustes suureneb märkimisväärselt südameinfarkti ja insultide oht, mis on seotud eraldatud trombidega veresoonte ummistumisega. Varfariini kasutamine aitab vältida neid tõsiseid tüsistusi. Seda ravimit kasutatakse sageli pärast müokardiinfarkti, et ennetada koronaarset katastroofi.

Pärast proteesi südameklappe on varfariini võtmine vajalik vähemalt mitu aastat pärast operatsiooni. See on ainus antikoagulant, mida kasutatakse verehüüvete tekke vältimiseks kunstlikes südameklappides. Selle ravimi pidev võtmine on vajalik teatud trombofiilia, eriti antifosfolipiidide sündroomi jaoks.

Varfariini on ette nähtud laienenud ja hüpertroofilisteks kardiomüopaatiateks. Nende haigustega kaasneb südame süvendite laienemine ja / või selle seinte hüpertroofia, mis loob eeldused intrakardiaalse trombi moodustumiseks.

Varfariiniga ravimisel on vaja hinnata selle efektiivsust ja ohutust, jälgides INR - rahvusvahelist normaliseeritud suhet. Seda näitajat hinnatakse iga 4–8 nädala järel. Ravi taustal peaks INR olema 2,0 - 3,0. Selle näitaja normaalväärtuse säilitamine on ühelt poolt verejooksu ennetamise ja teiselt poolt vere hüübimise suurenemise seisukohalt väga oluline.

Mõned toidud ja maitsetaimed suurendavad varfariini toimet ja suurendavad verejooksu ohtu. Need on jõhvikad, greibid, küüslauk, ingverijuur, ananass, kurkum ja teised. Nõrgestage kapsas, Brüsseli idu, hiina kapsas, peet, petersellit, spinatit, salatit sisaldavate ravimite aine antikoagulantne toime. Varfariini võtvad patsiendid ei saa nendest toodetest keelduda, vaid võtavad neid regulaarselt väikestes kogustes, et vältida ravimi äkilisi kõikumisi veres.

Kõrvaltoimed on verejooks, aneemia, lokaalne tromboos, hematoom. Närvisüsteemi aktiivsust saab häirida väsimuse, peavalu, maitsehäirete tekkega. Mõnikord esineb iiveldust ja oksendamist, kõhuvalu, kõhulahtisust, ebanormaalset maksafunktsiooni. Mõnel juhul on nahk kahjustatud, varvaste purpurvärv, paresteesiad, vaskuliit ja jäsemete külmakindlus. Allergiline reaktsioon võib tekkida sügeluse, urtikaaria, angioödeemi vormis.

Varfariin on raseduse ajal vastunäidustatud. Ravimit ei tohi määrata ühegi seisundi korral, mis on seotud verejooksuga (trauma, kirurgia, siseorganite haavandid ja nahk). Ärge kasutage seda aneurüsmide, perikardiidi, infektsiooni endokardiidi, raske hüpertensiooni korral. Vastunäidustuseks on laboratooriumi ligipääsmatuse või patsiendi isiksuseomaduste (alkoholism, organisatsiooni puudumine, seniilne psühhoos jne) tõttu piisava laborikontrolli võimatus.

Hepariin

Üks peamisi vere hüübimist takistavaid tegureid on antitrombiin III. Frakteerimata hepariin seondub sellega veres ja suurendab selle molekulide aktiivsust mitu korda. Selle tulemusena pärsitakse veresoonte moodustumisele suunatud reaktsioone veresoontes.

Hepariini on kasutatud rohkem kui 30 aastat. Varem manustati seda subkutaanselt. Arvatakse, et fraktsioneerimata hepariini tuleb manustada intravenoosselt, mis hõlbustab ravi ohutust ja efektiivsust. Subkutaanseks manustamiseks on soovitatav kasutada madala molekulmassiga hepariine, mida käsitleme allpool.

Hepariini kasutatakse kõige sagedamini ägeda müokardiinfarkti trombembooliliste tüsistuste vältimiseks, sealhulgas trombolüüsi ajal.

Laboratoorne kontroll hõlmab aktiveeritud osalise tromboplastiini hüübimisaja määramist. Hepariini ravi taustal 24–72 tunni pärast peaks see olema 1,5–2 korda suurem kui esialgne. Samuti on vaja kontrollida vereliistakute arvu veres, et mitte unustada trombotsütopeenia arengut. Tavaliselt kestab hepariinravi 3-5 päeva, vähendades järk-järgult annust ja edasist tühistamist.

Hepariin võib põhjustada hemorraagilist sündroomi (verejooks) ja trombotsütopeeniat (vereliistakute arvu vähenemine veres). Pikaajalisel kasutamisel suurtes annustes on alopeetsia (alopeetsia), osteoporoosi ja hüpoaldosteronismi tekkimine tõenäoline. Mõnel juhul esineb allergilisi reaktsioone, samuti alaniini aminotransferaasi taseme tõusu veres.

Hepariin on vastunäidustatud hemorraagilise sündroomi ja trombotsütopeenia, maohaavandi ja kaksteistsõrmiksoole haavandi, kuseteede verejooksu, perikardiidi ja ägeda südame aneurüsmi korral.

Madala molekulmassiga hepariinid

Deparepariin, enoksapariin, nadropariin, parapariin, sulodeksiid, bemipariin saadakse fraktsioneerimata hepariinist. Need erinevad viimasest väiksema molekuli suurusega. See suurendab ravimite ohutust. Tegevus muutub pikemaks ja prognoositavamaks, mistõttu väikese molekulmassiga hepariinide kasutamine ei vaja laboratoorset kontrolli. Seda saab teha fikseeritud annustega - süstalde abil.

Madala molekulmassiga hepariinide eeliseks on nende efektiivsus subkutaanselt manustatuna. Lisaks on nende kõrvaltoimete risk oluliselt väiksem. Seetõttu asendavad hepariini derivaadid praegu hepariini kliinilisest praktikast.

Madala molekulmassiga hepariine kasutatakse trombembooliliste tüsistuste vältimiseks kirurgiliste operatsioonide ja sügava veenitromboosi ajal. Neid kasutatakse patsientidel, kes on voodipesu all ja neil on suur oht selliste tüsistuste tekkeks. Lisaks on need ravimid laialdaselt kirjutatud ebastabiilse stenokardia ja müokardiinfarkti jaoks.

Selle rühma vastunäidustused ja kõrvaltoimed on samad, mis hepariinil. Siiski on kõrvaltoimete tõsidus ja sagedus palju väiksem.

Otsesed trombiini inhibiitorid

Otsene trombiini inhibiitorid, nagu nimigi viitab, inaktiveerivad otse trombiini. Samal ajal inhibeerivad nad trombotsüütide aktiivsust. Nende ravimite kasutamine ei vaja laboratoorset jälgimist.

Trombemboolsete tüsistuste vältimiseks manustatakse bivalirudiini intravenoosselt ägeda müokardiinfarkti korral. Venemaal pole seda ravimit veel kasutatud.

Dabigatraan (pradaksa) on tablettitud aine tromboosi riski vähendamiseks. Erinevalt varfariinist ei toimu see toiduga. Selle ravimi uuringud on käimas, koos püsiva kodade virvenduse vormiga. Ravim on heaks kiidetud kasutamiseks Venemaal.

Xa faktori selektiivsed inhibiitorid

Fondapariinuksi seondub antitrombiin III-ga. Selline kompleks inaktiveerib intensiivselt X-faktorit, vähendades trombi moodustumise intensiivsust. Ta nimetatakse subkutaanselt ägeda koronaarsündroomi ja veenitromboosi, sealhulgas kopsuembooliaks. Ravim ei põhjusta trombotsütopeeniat ega põhjusta osteoporoosi. Laboratoorne kontroll selle turvalisuse üle ei ole vajalik.

Fondapariinuks ja bivalirudiin on eriti näidustatud patsientidele, kellel on suurenenud verejooksu oht. Vähendades verehüüvete esinemissagedust selles patsientide rühmas, parandavad need ravimid oluliselt haiguse prognoosi.

Fondapariinuksit soovitatakse kasutada ägeda müokardiinfarkti korral. Seda ei saa kasutada ainult koos angioplastiaga, kuna see suurendab verehüüvete riski kateetrites.

Xa faktori inhibiitorite kliinilised uuringud tablettide kujul.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on aneemia, verejooks, kõhuvalu, peavalu, sügelus, suurenenud transaminaaside aktiivsus.

Vastunäidustused - aktiivne verejooks, raske neerupuudulikkus, ravimi komponentide talumatus ja infektsiooniline endokardiit.

Mis vahe on uue põlvkonna antikoagulantide ja nende eelkäijate vahel?

Antikoagulante nimetatakse preparaatideks, mis on võimelised aeglustama inimese vere hüübimissüsteemi tööd.

Nende toime on tingitud nende ainete metabolismi pärssimisest, mis vastutavad trombiini ja teiste komponentide moodustumise eest, mis on võimelised moodustama veres trombi.

Neid kasutatakse paljudes haigustes, mille käigus suureneb verehüüve risk alumise jäseme veenisüsteemis, südame ja kopsude veresoonte süsteemis.

Avastamise ajalugu

Antikoagulantide ajalugu algas 20. sajandi alguses. Eelmise sajandi viiekümnendatel aastatel oli ravim, mis on võimeline vere hõrenema koos toimeainena kumariiniga, juba meditsiini maailma.

Varfariin (WARFARIN) oli esimene patenteeritud antikoagulant ja see oli mõeldud ainult rottide söötmiseks, kuna ravimit peeti inimestele äärmiselt toksiliseks.

Nii hakkas 1955. aastal varfariini määrama patsientidele pärast müokardiinfarkti. Tänaseks on Warfarin meie aja populaarsete antikoagulantide seas 11. kohal.

Otsesed ja kaudsed antikoagulandid

Otsese ja kaudse toime antikoagulandid - olulised ravimid meditsiinis

Antikoagulandid on kemikaalid, mis võivad muuta viskoossust, eriti pärssides hüübimisprotsesse. Sõltuvalt.

Antikoagulandid uue põlvkonna

Kuid farmaatsiaarengu edusammud ei ole püsivad. Parimat ja efektiivsemat antikoagulanti on välja töötatud ja seda jätkatakse minimaalse arvu vastunäidustuste ja kõrvaltoimetega, ilma et oleks vaja säilitada INRi ja teiste jälgimist.

Viimase kahekümne aasta jooksul on ilmunud uue põlvkonna antikoagulandid.

Vaatleme nende toimemehhanismi ja peamisi erinevusi võrreldes nende eelkäijatega.

Esiteks püüavad teadlased uute ravimite sünteesimisel saavutada järgmisi parandusi:

  • mitmekülgsus, see tähendab võime võtta üks ravim erinevate haiguste raviks;
  • suuline vorm;
  • hüpokoagulatsiooni kontrollitavuse suurendamine, täiendava kontrolli minimeerimine;
  • ei ole vaja annust kohandada;
  • potentsiaalsete patsientide hulga laiendamine, kelle jaoks selle ravimi võtmine on vajalik, kuid oli vastunäidustatud;
  • laste antikoagulandi saamise võimalus.

Mõnedel uutel suukaudsetel antikoagulantidel on vere hüübimissüsteemile täiesti ainulaadne toime.

Erinevalt teistest ravimitest mõjutavad ka teised hüübimisfaktorid.

Näiteks on vastsünteesitud ained interakteeruvad P2Y12 ADP trombotsüütide retseptoriga, inhibiitorfaktor FXa, Xa, on IgG klassi immunoglobuliinid jne.

Uue põlvkonna ravimite plusse ja miinuseid

NOA-l (uued suukaudsed antikoagulandid) on nende eelkäijatega võrreldes mitmeid eeliseid. Sõltuvalt ravimist ja selle rühmast on olemas järgmised positiivsed uuendused:

  • intrakraniaalse ja surmava verejooksu vähenemise tõenäosus;
  • embolia esinemissagedus ei ole eellasrakkudes suurem ja mõnikord isegi madalam;
  • NOA suhteliselt ohutu vastuvõtmise võimalus, kui varfariini vastuvõtt on keelatud;
  • kiire algus ja lõpetamine (umbes kaks tundi);
  • vaba trombiiniga seotud teguri ja trombiini pöörduv inhibeerimine ise;
  • koostoime puudumine oteokaltsiini ja GLA valguga;
  • toidu ja teiste kasutatud ravimite vähene mõju;
  • lühike poolväärtusaeg (umbes 5-16 tundi).

Siiski on kaasaegsetel antikoagulantidel mitmeid puudusi, näiteks:

  1. Mõnede NOA korrapärase tarbimise vajadus. Mõned vanad antikoagulandid lubasid mõningaid nippe vahele jätta, sest neil oli pikaajaline toime, mis ei põhjustanud vereloome järsku muutust.
  2. Valideeritud testide puudumine antikoagulandi ravi katkestamiseks või ravi järgimise jälgimiseks.
  3. Suur hulk katseid iga uue antikoagulandi puhul.
  4. Mõnede uute ravimite talumatus patsientidel, kes ilma kõrvaltoimeteta on võtnud sarnaseid vanema põlvkonna antikoagulante.
  5. Võib esineda suurem seedetrakti verejooksu oht.
  6. Kõrge hind

Kuidas rakendada meditsiinilist Varifortit kõige tõhusamalt ja ohutumalt. Nõuanded ja juhised, ülevaated ja analüüs ning palju muud meie materjalis.

NOA kaudne tegevus

Uued kaudsed antikoagulandid mõjutavad ühel või teisel viisil K-vitamiini metabolismi.

Kõik sellised antikoagulandid jagunevad kahte rühma: monokumariinid ja dikoumariinid.

Ühel ajal töötati välja ja vabastati sellised ravimid nagu varfariin, Sincumar, dikumariin, neodikumariin ja teised.

Sellest ajast alates ei ole välja töötatud põhimõtteliselt uusi K-vitamiini taset mõjutavaid aineid.

Igaüks, kes kasutab kaudseid antikoagulante, peaks:

  • arvutada K-vitamiini päevane tarbimine;
  • regulaarselt jälgima INR-i;
  • suutma muuta hüpokagagatsiooni taset vahelduvate haigustega;
  • jälgima sisemise verejooksu sümptomite võimalikku järsku ilmnemist, kus saate kohe arsti poole pöörduda ja minna lähitulevikus teise antikoagulantide rühma.

Kuid antikoagulandid ei ole rangelt jagatud otsese ja otsese toimega ravimiteks. On mitmeid ainete rühmi, millel on ühel või teisel viisil vere hõrenemise omadused. Näiteks ensümaatilised antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid ja teised.

Seega ilmus turule uus Brine'i antitrombootikum. Toimeaine on tikagreloor. Tsüklopentüültriasolopürimidiinide klassi esindaja on P2U retseptori pöörduv antagonist.

NOA otsene tegevus

Järgmised ravimid on liigitatud kaudseteks antikoagulantideks.

Dabigatran

Uus trombiini antikoagulantne otsene inhibiitor. Dabigatraaneteksilaat on dabigatraani aktiivse vormi madala molekulmassiga prekursor. Aine pärsib vaba trombiini, fibriini siduvat trombiini ja trombotsüütide agregatsiooni.

Kõige sagedamini kasutatakse venoosse trombemboolia ennetamiseks, eriti pärast artroplastikat.

Apteegides on ravimi olemasolu toimeaine dabigatraan - Pradaksa. Saadaval kapslina, 150 mg dabigatraaneteksilaati kapsli kohta.

Rivaroksabaan

Xa faktori väga selektiivne inhibiitor. Rivaroksabaan on võimeline suurendama annusest sõltuvat APTT-d ja HepTesti tulemust. Ravimi biosaadavus on umbes 100%. Ei vaja vereparameetrite jälgimist. Individuaalse varieeruvuse variatsioonikordaja on 30-40%.

Üks rivaroksabaani sisaldava ravimi heledamaid esindajaid on Xarelto. Saadaval igas tabletis 10 mg toimeainet.

Apixaban

Ravimit võib määrata patsientidele, kes on vastunäidustatud K-vitamiini antagonistide tarbimisele.

Võrreldes atsetüülsalitsüülhappega on selle embolia tõenäosus väike. Apiksabaan inhibeerib selektiivselt koagulatsioonifaktorit FXa. Peamiselt on see ette nähtud pärast põlve- või puusaliigese kavandatavat endoproteesi.

Saadaval nime Eliquis all. Tal on suuline vorm.

Edoxaban

Ravim kuulub Xa-teguri kiiretoimeliste inhibiitorite uuemasse klassi. Kliiniliste uuringute tulemusena selgus, et Edoxabanil on sama võimalus takistada varfariiniga verehüüvete teket.

Samal ajal on see verejooksu tõenäosus oluliselt väiksem.

Nende ravimite võtmise funktsioon

Seda tuleb hoolikalt kirjutada eakatele patsientidele, kellel on olulised kõrvalekalded normist, neerufunktsiooni kahjustusega, vereringe ebaõige toimimisega seotud haigused.

Paljude uute antikoagulantide üheks tunnuseks on nende kiirus ja kiire poolväärtusaeg. See viitab sellele, et pillide manustamisel tuleb olla äärmiselt ettevaatlik. Kuna isegi ühe pilli vahelejätmine võib põhjustada tüsistusi.

Verejooks, mis on tekkinud teatud antikoagulantidega ravi tulemusena, on spetsiifiline.

Näiteks kui Rivaroxaban'ist tingitud verejooks on ette nähtud, määratakse patsiendile protrombiinikontsentraat või värske külmutatud plasma. Kui Dabigatrani tõttu kaotatakse verd, viiakse läbi hemodialüüs, rekombinantne FVIIa.

Järeldused

Uute antikoagulantide areng jätkub tänaseni. Ikka ei ole lahendatud kõrvaltoimetega probleeme verejooksu vormis.

Isegi mõned uued ravimid vajavad kontrolli.

Vastunäidustuste arv, kuigi vähenenud, kuid mitte täielikult kõrvaldatud. Mõnedel ravimitel on toksilisus veidi suurenenud.

Seetõttu otsivad teadlased jätkuvalt kõrge bioloogilise kättesaadavuse, tolerantsuse puudumise, absoluutse ohutuse ja protrombiini taseme intellektuaalse regulatsiooni veres, sõltuvalt teistest seda mõjutavatest teguritest.

Oluline aspekt on vastumürgi olemasolu, kui see on vajalik, vahetu operatsioon.

Sellegipoolest on uutel ravimitel võrreldes eelmise sajandi ravimitega väga märgatavad positiivsed erinevused, mis räägivad teadlaste titaanilisest tööst.

Krasnojarski meditsiiniportaal Krasgmu.net

Trombiini otsene toime inhibiitorid. Antitrombiini ravimid klassifitseeritakse otseste trombiini inhibiitoritena (PITd) (toimivad otse trombiini molekulile).

Otsesed trombiini inhibiitorid mõjutavad otseselt aktiivset trombiini ja inhibeerivad seeläbi trombiini poolt indutseeritud fibrinogeeni üleminekut fibriinile.

Otsesed trombiini inhibiitorid (hirudiin ja bivalirudiin) toimivad nii fibriiniga seotud vabale trombiinile kui ka trombiinile.

OTSENE INHIBITORID THROMBIN (DIRECT ACTION ANTIKOAGULANTS)

Otsetoimelised antikoagulandid viitavad sellistele antitrombootilistele ravimitele, millel on otsene mõju veres ringlevate koagulatsioonifaktorite aktiivsusele, erinevalt kaudsetest antikoagulantidest, mis inhibeerivad protrombiini ja mõnede teiste hüübimisfaktorite sünteesi maksas. Praegu kasutatavate otseste antikoagulantide ühiseks omaduseks on nende võime inhibeerida trombiini (või faktori Pa) ensümaatilist aktiivsust, mis, nagu on hästi teada, mängib tromboosis võtmerolli. Seega võib vastavalt antitrombootilise toime peamisele mehhanismile pidada kõiki otseseid antikoagulante trombiini inhibiitoriteks.

Otseste antikoagulantide klassifitseerimine

Sõltuvalt sellest, kuidas nad inhibeerivad trombiini aktiivsust, on otsesed antikoagulandid kaks peamist rühma. Esimesse rühma kuuluvad hepariin, selle derivaadid ja mõned teised glükosaminoglükaanid (heparaan ja dermataan), mis on võimelised inhibeerima trombiini aktiivsust ainult plasma kofaktorite ja eriti antitrombiini III juuresolekul. Need on niinimetatud antitrombiin III-st sõltuvad trombiini inhibiitorid või teisisõnu kaudsed trombiini inhibiitorid.

Teine otseste antikoagulantide rühm koosneb hirudiinist, selle sünteetilistest analoogidest (hirugen, hirulog jne) ja mõnedest oligopeptiididest (RRACK, argatroban jne), mis neutraliseerivad trombiini, mis on otseselt seotud selle aktiivse keskusega. Seda otseste antikoagulantide rühma nimetatakse trombiini inhibiitoriteks, mis on sõltumatud antitrombiin III-st või otsestest (selektiivsetest, spetsiifilistest) trombiini inhibiitoritest.

Seega, vastavalt kaasaegsetele kontseptsioonidele, on kaks otsetoimiva antikoagulandi rühma, mis erinevad oma toimemehhanismist või trombiini inhibiitoritest:

1) sõltub antitrombiin III-st ja 2-st) sõltumatult antitrombiin III-st (tabel 1).

Tabel 1. Otsetoimelise antikoagulandi klassifitseerimine

I. Antitrombiin III-st sõltuvad trombiini inhibiitorid

Tavaline (standardne, fraktsioneerimata) hepariin Madala molekulmassiga (fraktsioneeritud) hepariinid:

daltepariin (fragmin, tedelpariin)

Enoksapariin (Clexane, Lovenox) jne.

Heparinoiddanaparoid (lomopariin, organaran) ja teised.

Ii. Antitrombiin III sõltumatud trombiini inhibiitorid

Hirudiin (natiivne ja rekombinantne)

PACK (D-fenüülalaniin-1-propüül-1-arginüül-klorometüülketoon)

Antitrombiin III-st sõltuvad trombiini inhibiitorid on keemiliselt seotud glükosaminoglükaanidega, s.t. Need on looduslikud sulfaaditud mukopolüsahhariidid, mis on eriti rikkad loomade kopsudes, sooles ja maksas. Peamised glükosaminoglükaanid on hepariin, heparaansulfaat, dermataansulfaat,

lnooitiny A ja C, keratans. Antitrombootilised omadused on ainult hepariin, heparaan ja dermataan, mis on ainsad glükosaminoglükaamiinid, mis sisaldavad mitte ainult glükuroonhapet, vaid ka iduroonhapet. Kondroitiinidel ja keratanidel ei ole märkimisväärset antikoagulantide aktiivsust.

On kindlaks tehtud, et glükosaminoglükaanide antitrombootilise toime raskus sõltub suures osas kolmest tegurist: iduroonhappe sisaldusest, nagu heksosamiin (glükosamiin või galaktosamiin) ja molekulmassist. Kõige aktiivsemad glükosaminoglükaanid on hepariin, milles üle 90% kõigist uroonhapete jääkidest on esindatud iduroonhappega, mis on seotud glükoosamiiniga. Heparaanis domineerib glükuroonhape (70-80%) koos glükosamiiniga. Heparaansulfaadi, nagu hepariini, antikoagulantne toime sõltub antitrombiin III esinemisest plasmas, kuid selle toime raskusaste on oluliselt väiksem kui hepariinil. Kuigi heparaani ei kasutata kliinilises praktikas, on vaja teada selle füüsikalis-keemilisi omadusi, kuna see on Organon'i (Madalmaad) toodetud madala molekulmassiga heparinoiddanaparoidi põhikomponent.

Dermataanis on domineeriv uroonhape iduroonhape (90-95%), kuid heksosamiini (erinevalt hepariinist ja heparaanist) ei esinda glükoosamiin, vaid galaktosamiin. Dermataansulfaadi molekulmass on suurem kui hepariin ja see on umbes 25 000 daltonit (D). Need dermataani füüsikalis-keemilised omadused selgitavad ilmselt selle antitrombootilise toime mehhanismi iseärasusi. Kuna antikoagulantne dermataan on hepariinist rohkem kui 70 korda nõrgem, kui võrrelda neid nende toime järgi, aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT). Erinevalt hepariinist inaktiveerib dermataan siiski ainult trombiini, kuid mitte faktor Xa, ja selle antitrombiini aktiivsus sõltub hepariin II kofaktori ja mitte antitrombiini III olemasolust. Lisaks on dermataanil ainulaadne võime inhibeerida trombiini moodustumist ja mitte ainult inaktiveerida seda, nagu hepariin või heparaan. Huvi dermataani uuringu vastu on peamiselt tingitud kahest asjaolust. Esiteks, loomadega läbiviidud katsetes näidati, et sama antikoagulandi annuse manustamisel on dermataan palju vähem levinud kui hepariin, põhjustades hemorraagilisi komplikatsioone. Teiseks on dermataansulfaat üks paljulubava antitrombootilise ravimi sulodetsidi komponente, mille valmistas Alfa Wassermann (Itaalia).

Kirjanduses nimetatakse glükosaminoglükaane, mis erinevad hepariinist antikoagulantide omadustega - heparaansulfaat ja dermataansulfaat - mõnikord heparinoidideks.

Praegu on antitrombiini III-sõltuva trombiiniinhibiitoritega tromboosivastaste preparaate kasutatakse tavapäraseid (standard, nefraktsio-nirovany) hepariini, madala molekulmassiga (fraktsioneeritud) hepariin (enoksiparin, fraksiparin, daltepariiniga jt.), Ja madala molekulmassiga heparinoid danaparoidnaatrium kombineeritud preparaat suloleksid.

Hepariin

Ameerika meditsiiniõpilane J. McLean avastas hepariini 1916. aastal. See on glükosaminoglükaan, mis koosneb mitmest erineva pikkusega ja molekulmassiga sulfaaditud mukopolis-hariididest. Hepariini kaubanduslike preparaatide üksikute fraktsioonide molekulmass varieerub suuresti - 3000 kuni 40 000 D, keskmiselt umbes 15 000 D.

Hepariini toodavad peamiselt nuumrakud (nuumrakud), mis asuvad organismi kõigis kudedes:

selle suurim kontsentratsioon on kopsudes, sooles ja maksas. Kliiniliseks kasutamiseks saadakse hepariin sigade limaskestast ja veiste kopsudest (pull). On kindlaks tehtud teatud erinevused sigade ja veiste hepariini preparaatide bioloogilises aktiivsuses. Hepariini veiste päritolu neutraliseerimiseks on vaja rohkem protamiinsulfaati, tõenäoliselt sellepärast, et see preparaat sisaldab rohkem kondroitineid kui sigade soole limaskesta hepariin, sigade hepariini toime Xa faktori inaktiveerimisele on väljendunud ja pikem kui veise hepariini toime. Lisaks on ilmselt sealiha päritoluga ravimid vähem tõenäoliselt trombotsütopeenia tekke kui veiste päritoluga ravimid (vastavalt kokkuvõtlikele andmetele vastavalt 5,8 ja 15,6% patsientidest).

On erinevaid hepariini sooli (naatrium, kaltsium, kaalium, magneesium, baarium). Kõige levinumad hepariini naatriumi- ja kaltsiumisoolad. Mitme uuringu tulemuste põhjal võib oletada, et nende kahe hepariini soola kliiniline efektiivsus on peaaegu sama, kuid hematoomide heparoone täheldati 3,6% juhtudest, kui kasutati hepariini naatriumsoola ja 4,5% manustamisel ravimi manustamise valdkonnas. selle kaltsiumisool.

Kuna tavapärase hepariini kaubanduslikud preparaadid erinevad päritolust, puhastamisastmest ja veesisaldusest, tuleb nende annuseid väljendada mitte milligrammides, vaid rahvusvahelistes ühikutes (ED).

Hepariini antikoagulantse toime mehhanism on hästi uuritud ja seisneb trombiini aktiivsuse inhibeerimises, mis katalüüsib fibrinogeeni muundumist fibriiniks ja mõningaid teisi reaktsioone hemostaasi süsteemis. 1939. aastal K. Brinkhous et al. näitas, et hepariini antitrombiini aktiivsus sõltub plasmavalkudest, mida varem nimetati hepariini kofaktoriks, ja nüüd nimetatakse seda antitrombiin III-ks. Antitrombiin III on alfa2-globuliin, mille molekulmass on 65 000 D, sünteesitakse maksas ja vereplasmas. Kui hepariin seondub antitrombiin III-ga, tekivad konformatsioonilised muutused viimase molekulis, mis võimaldab tal kiiremini ühenduda trombiini ja teiste seriinproteaaside aktiivse keskusega (faktorid IXa, Xa, XIa ja CPA koagulatsioon, kallikreiin ja plasmiin). Seega inhibeerib hepariin trombi moodustumist, aidates kaasa trombiini inaktiveerimisele selle füsioloogilise inhibiitori antitrombiin III poolt. Seega näidati, et hepariini juuresolekul kiireneb trombiini inaktiveerimine antitrombiini III poolt ligikaudu 1000 korda.

Hiljuti avastati teine ​​hepariinist sõltuv trombiini inhibiitor, mis erineb antitrombiin III-st ja mida nimetati hepariini kofaktoriks II. Hepariini II kofaktor on hepariini antikoagulandi toime ilmnemisel vähem oluline, kuna see neutraliseerib trombiini ainult hepariini kõrge kontsentratsiooniga plasmas.

Vere hüübimissüsteemi ensüümide seas on hepariin-antitrombiin III kompleksi inaktiveerimise suhtes kõige tundlikumad trombiin (st faktor IIa) ja faktor Xa. Hepariini erinevatel fraktsioonidel on ebavõrdne bioloogiline aktiivsus. Kuigi hepariini suure molekulmassiga fraktsioon inhibeerib võrdselt nii trombiini kui ka teguri Xa aktiivsust, võivad selle madala molekulmassiga fraktsioonid (molekulmass alla 7000 D) neutraliseerida ainult faktorit Xa.

Lisaks trombiini ja teiste seriinproteaaside inaktiveerimisele on hepariinil hüpolipideemiline toime, pärsib veresoonte seina endoteeli- ja silelihasrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni. Hepariini hüpolipideemiline toime on seotud selle võimega aktiveerida lipoproteiini lipaasi - ensüümi, mis hüdrolüüsib silomikrone ja väga madala tihedusega lipoproteiine moodustavaid triglütseriide. Sile lihasrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni pärssimisel võib hepariin potentsiaalselt aeglustada aterosklerootiliste kahjustuste progresseerumist, s.t. pikaajalise kasutamisega, et saada aterogeenset toimet.

Hepariini toime trombotsüütide agregatsioonile on ebaselge. Ühelt poolt võib see trombiini inaktiveerimise teel vähendada või takistada trombotsüütide agregatsiooni. Teisest küljest on hepariin võimeline suurendama teiste indutseerijate (lisaks trombiinile) põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni ja see omadus sõltub teatud määral molekulmassist - lühikese mukopolüsahhariidahelaga hepariini fraktsioonide ja madala molekulmassiga võime tekitada trombotsüütide agregatsiooni on vähem väljendunud. et hepariini suure molekulmassiga fraktsioonidel on kaks aktiivset saiti: üks antitrombiin III sidumiseks, teine ​​trombotsüütide membraaniga reageerimiseks, samas kui väikese molekulmassiga nende fraktsioonid on ainult üks siduv sait afiinsus antitrombiin III.

1980. aastatel hakkasid ilmnema aruanded, et hepariin võib parandada müokardi isheemiaga loomade tagatud ringlust. Sama mõju tagatise ringlusele avaldab pikaajaline müokardi isheemia, mis loomadel on põhjustatud koronaararteri osalisest ligeerimisest ja inimestel saab seda reprodutseerida korduvate füüsiliste harjutuste abil.

On tõestatud hepariini ja müokardi isheemia toime sünergia stabiilse stenokardiaga IHD-ga patsientide tagatud ringluse arengule. Kuni viimase ajani ei kasutatud pikaajalise hepariinravi anti-isheemilist toimet praktiliselt stabiilse stenokardia ravis, kuna kliinilise toime saavutamiseks tuli tavaline hepariin manustada mitu korda päevas mitu nädalat.

Ja ainult väikese molekulmassiga hepariinide tekkega, mida võib manustada 1 kord päevas, on võimalik tõestada, et inimestel on hepariinravi ja füüsilise koormuse mõju sünergilisele mõjule tagatise ringlusele. Hepariini hüpolipideemiline toime on muutunud võimalikuks kliinilises praktikas koronaararterite haiguse ja teiste ateroskleroosi kliiniliste vormide ravis, mis on tingitud antitrombootilise ravimi hepariin-seerias sulfodeksiidist, mis, erinevalt teistest hepariinidest ja heparinoididest, võib manustada suu kaudu pikka aega.

Paljude aastate jooksul arvati, et hepariin ja teised glükosaminoglükaanid ei imendu seedetraktis, kuna loomadel ei ilmnenud märkimisväärseid muutusi vere hüübimisparameetrites isegi pärast tavaliste hepariini suurte annuste manustamist. 1980. aastatel leiti, et nii hepariin kui ka teised glükoosaminoglükaanid imenduvad maos ja sooles üsna hästi ning glükoosaminoglükaamiinid imenduvad ilmselt. on passiivne protsess. Teine asi on see, et hepariini imendumisprotsessis, kui see on kokkupuutes seedetrakti limaskestaga, on oluline osa ravimi neelatud annusest osaliselt desulfateerunud. Hepariini osalise desulfateerimise tulemusena seedetraktis väheneb selle antikoagulantne toime. Kõige tähtsam on aga see, et desulfateeritud hepariin kaotab afiinsuse endoteelirakkude membraanide suhtes ja enamik jääb vereringesse. Veres ringleva hepariini saab kergesti kinni haavata, kui see heparinaasi toimel hävitatakse ja osaliselt eritub neerude kaudu muutumatul või depolümeriseeritud kujul. Seega, kui võtta normaalset või madala molekulmassiga hepariini suukaudselt, väheneb osalise desulfatatsiooni tulemusena selle antitrombootiline aktiivsus ja elimineerub kehast oluliselt. Seetõttu oli suukaudse hepariinravi jaoks vaja luua spetsiaalne hepariini farmatseutiline vorm, mis kiirendaks selle imendumist ja vähendaks seeläbi selle desulfatsiooni astet. Sellised hepariini annustamisvormid suukaudseks manustamiseks 80-90ndatel aastatel loodi USA-s, Jaapanis, Saksamaal ja Itaalias, kuid teadmata põhjustel on ainult ravimi sulfodoksiid leidnud kliinilist kasutamist.

Hoolimata viimaste aastate mitmetest titrombootiliste ravimite ilmnemisest, jääb tavalise hepariini kliiniline piirkond üsna laiuks: alumise jäseme sügava veenitromboosi ennetamine ja ravi, ägeda PE, ägeda MI, ebastabiilse stenokardia, perifeerse tromboosi, isheemilise (tromboemboolse) insult ja mõne muu ravi ravi. haigused ja seisundid. Profülaktilistel eesmärkidel kasutatakse hepariini laialdaselt ortopeedilistel, kirurgilistel, neuroloogilistel ja terapeutilistel patsientidel, kellel on suur risk alumise jäseme (ja järelikult ka kopsuemboolia) süvaveenide tromboosi tekkeks, hemodialüüsitavatel patsientidel, samuti operatsioonidel, kus kasutatakse kardiopulmonaalset ümbersõit ( Tabel 7).

Terapeutilistel eesmärkidel kasutatakse hepariinravi tavaliselt juhtudel, kui trombolüütiline ravi on ebaefektiivne (näiteks ebastabiilse stenokardia korral) või ei ole saadaval.

Praegu on normaalse hepariini määramiseks kolm võimalust: 1) subkutaanne; 2) intravenoosne vahelduv; 3) pidev intravenoosne.

Profülaktilistel eesmärkidel kasutatakse reeglina hepariini subkutaanset manustamist väikestes või keskmise annustes. Allajäsemete sügava venoosse tromboosi ja seega üldise kirurgilise profiiliga patsientide trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks on ette nähtud väikesed hepariini annused (10 000-15 000 RÜ / päevas). Esimene hepariini annus (5000 RÜ) manustatakse 2 tundi enne operatsiooni, seejärel manustatakse 5000 RÜ iga 8 või 12 tunni järel kuni 7 päeva jooksul ja on soovitav võtta esimesed 2 päeva alates patsiendi motoorse aktiivsuse täieliku taastumise algusest. Mõned kirurgid piirduvad 3500 RÜ hepariini subkutaanse manustamisega 3 korda päevas. Hepariini väikeste annustega ravi ei ole vaja jälgida, välja arvatud juhul, kui patsiendil on esinenud hemorraagilist diateesi.

Tabel 2 Hepariini määramine kardioloogiasse

1. Äge PEH (ravi)

2. Ebastabiilne stenokardia (ravi)

3. alumiste jäsemete süvaveenide tromboos (ennetamine ja ravi)

4. Äge MI (lisaks trombolüütilisele ravile, trombembooliliste tüsistuste ennetamine kõrge riskiga patsientidel)

5. Balloon koronaar angioplastika (reoklusiooni vältimine esimestel tundidel või päevadel)

6. Ajutine tserebrovaskulaarne õnnetus (ravi aspiriini ja teiste ravimite ebaefektiivsuse korral)

7. Kardiogeense päritoluga äge tromboemboolne insult (näiteks kodade fibrillatsiooni või proteesivastaste patsientide ravi)

8. Muu arteriaalne ja venoosne tromboos (ravi ja ennetamine)

Hepariini keskmise annuse subkutaanne manustamine (10 000–15 000 RÜ iga 12 tunni järel või 7 000–10 000 RÜ iga 8–10 päeva jooksul APTT kontrolli all kasutatakse tavaliselt profülaktiliselt ortopeedilistel, günekoloogilistel või uroloogilistel patsientidel, kellel on suur risk alumise jäseme sügava venoosse tromboosi tekkeks. Hepariini keskmised annused määratakse sellistel patsientidel pärast operatsiooni, kuid mõned kirurgid soovitavad süstida 5000 ui ravimit subkutaanselt 2 tundi enne operatsiooni.

Trombembooliliste tüsistuste vältimiseks määratakse hepariini keskmine annus 3... 10-päevase ravikuuri jooksul pärast veenitromboosi või ägeda müokardiinfarkti perioodil.

Hiljuti lõpetatud uuringute tulemused ei välista heparinoteraapia terapeutilist efektiivsust subkutaansete süstide vormis APTT kontrolli all, millel on ebastabiilne stenokardia ja alumiste jäsemete süvaveenide tromboos. Nii kasutasid D. Hirsch et al. (1996) tavapärase hepariini subkutaanset süstimist alumise jäseme sügava venoosse tromboosi esialgseks raviks. Esimene hepariini annus oli 500 U / kg päevas kolme süstena (iga kord 167 KD / kg) 8-tunnise intervalliga. Hepariini süstid manustati 6-14 ja 22 tunni jooksul, verd võeti APTT määramiseks annuse-intervalli keskel, t. e. 2, 10 ja 18 tundi. Hepariini annuse valimiseks kasutati APTT suurusest sõltuvalt tabelis 2 toodud nomogrammi. 3

Mis on antikoagulandid. Nimekiri, ravimite nimed, kõrvaltoimed, klassifikatsioon

Inimestel esineb sageli südame aktiivsuse ja veresoonte süsteemi probleeme. Ennetamiseks tekitavad nende patoloogiate ravi ravimeid - antikoagulante. Mis see on, kuidas ja kui palju neid kasutada on selgunud.

Mis on antikoagulandid, toimimise põhimõte

Antikoagulante nimetatakse ravimiteks, mis täidavad plasma vedeldamise funktsiooni. Need aitavad vältida trombootiliste sõlmede teket, minimeerida südameatakkide, insultide ja venoosse ja arteriaalse ummistuse teket.

Tuleb märkida, et eelnevalt moodustunud verehüübed ei imendu selliste ravimite abil.

Ravimid on hästi talutavad, toetavad inimeste tervist, kellel on kunstlikud südameklapid või ebaühtlane südamelöök. Kui patsient on põdenud südameinfarkti või kellel on muu südamehaigus (kardiomüopaatia), on ta määratud ka antikoagulante.

Selliste fondide tegevuse eesmärk on vähendada vere hüübimisvõimet (hüübimisvõime), nimelt vähendab nende mõju nende verehüüvete tõenäosust, mis võivad blokeerida veresoonte liigeste läbipääsu. Ravi tulemusena on minimaalne südameinfarkti või insuldi oht.

Antikoagulandid (mis on nende kasutamise eripära on kirjeldatud allpool) on jaotatud rühmadesse:

  • füsioloogiline - organismis pidevalt toodetud ja vereringesse sisenemine;
  • patoloogilised - kui nad avastatakse plasmas, suudavad nad näidata mis tahes patoloogia olemasolu.

Esimene rühm on jagatud:

  • primaarne (nende süntees toimub pidevalt);
  • sekundaarne (toodetud pärast verevoolutegurite jagunemist fibriini lahustamisega selles).

Esmane loomulik preparaat

See ravimirühm on jagatud järgmisteks:

  • inhibiitorid, mis on moodustunud fibriini iseseisva replikatsiooni tõttu;
  • antitrombiin - plasma valgu peamine tegur;
  • antitromboplastiinid on plasma antikoagulatsioonisüsteemi tegur.

Kui patsiendil on eelsoodumus nende ainete vähendamiseks, on tõenäoline, et ta võib moodustada tromboosi.

Looduslike primaarsete ravimite rühm:

Sekundaarsed füsioloogilised ravimid

Rühma narkootikumide hulka kuuluvad järgmised toimeained:

  1. Antitrombiin I.
  2. Antitrombiin IX.
  3. Metafaktorid XIa ja Va.
  4. Febrinopeptiidid.
  5. Auto-2-antikoagulant.
  6. Antitromboplastiinid.
  7. PDF (fibriini lahustamisest tulenevad ained).

Patoloogilised preparaadid

Tõsiste haiguste tekkega vereringes moodustuvad immuunliikide inhibiitorid, mis toimivad spetsiifiliste antikehadena. Sellised kehad on mõeldud koagulatsiooni vältimiseks.

Nende hulka kuuluvad VII, IX faktori inhibiitorid. Autoimmuunhaiguste käigus ilmub vereringesse patoloogiline tüüp. Neil on antimikroobsed omadused ja ülekaalukad tegurid (II, V, Xa).

Antiplatelet

Ravimid vähendavad tromboksaani sünteesi ja on ette nähtud insultide ja südameatakkide ennetamiseks, mis võivad tekkida liimitud verehüüvete moodustumisest.

Aspiriin on kõige levinum ja kasulikum antiagregant. Sageli on krambihoogudega patsientidele ette nähtud aspiriin. See blokeerib kondenseerunud vere moodustumise teket pärgarterites. Pärast arstiga konsulteerimist on võimalik seda ainet kasutada väikestes annustes (profülaktikaks).

Patsientidele, kellel on tekkinud insult ja südameklapi asendamine, on ette nähtud ADP (adenosiini difosfaadi retseptori inhibiitorid). See ravim süstitakse veeni ja takistab verehüüvete teket, mis võivad anumaid ummistada.

Tromboosi preparaadid:

Nagu ka teistel ravimitel, on trombotsüütide agregatsioonivastastel ainetel mitu kõrvaltoimet:

  • pidev väsimus;
  • kõrvetiste sagedane ilming;
  • peavalu;
  • iiveldus;
  • valu kõhus;
  • dramaatiline muutus väljaheites;
  • verevool ninast.

Selliste ilmingutega peab patsient uimastite ümberjaotamiseks pöörduma arsti poole.

Samuti on kõrvaltoimeid, mille puhul on vaja täielikult lõpetada ravimi võtmine:

  1. Allergilised reaktsioonid (näo, kõri, keele, jäsemete, huulte, lööbe turse).
  2. Oksendamine, eriti verehüüvete esinemisel.
  3. Tool on tume või verine triibuline.
  4. Vere esinemine uriinis.
  5. Raske sissehingamine ja hingamine.
  6. Sõltumatu kõne.
  7. Rütmihäired.
  8. Kollasus, naha ja silma valkude kõnelemine.
  9. Liigeste valulikkus.
  10. Hallutsinatsioonid

Mõnedel patsientidel on ette nähtud trombotsüütide trombotsüütide ravi eluks, seega peaksid nad süstima verd hüübimiseks.

Suukaudsete ravimite uus põlvkond

Antikoagulandid (mis see on ja fondi mõju artiklis kirjeldatud asutusele) on paljude haiguste jaoks hädavajalikud. Statistika kohaselt on enamikul neist mitmeid piiranguid ja kõrvaltoimeid. Kuid tootjad kõrvaldavad kõik negatiivsed aspektid, tänu sellele vabastavad nad uue põlvkonna uusi ja paremaid vahendeid.

Kõikidel antikoagulantidel on nii positiivsed kui ka negatiivsed küljed. Teadlased viivad läbi täiendavaid uimastite laboriuuringuid, et edasi arendada universaalseid ravimeetodeid tromboosi ja sellega seotud ning haiguste raviks. Selliseid ravimeid arendatakse noorematele patsientidele (lastele) ja neile, kes kasutavad vastunäidustusi.

Kaasaegsete ravimite eelised:

  • minimeeritud spontaanne verevoolu oht;
  • ravimid toimivad 1,5 tunni pärast;
  • enamik inimesi, kellel on vähe märke sõjaväe kohta, võivad juba võtta uusi tooteid;
  • söömine ja muud ravimid ei mõjuta PNP efektiivsust.

Puudused PNP:

  • vahendite pidev testimine;
  • sellised vahendid peaksid olema pidevalt purunenud, ilma lüngadeta, kuna neil on lühike tegevusperiood;
  • harva, kuid komponentide talumatuse tõttu on kõrvaltoimeid.

PUP-nimekirjas on väike summa, kuna enamik neist on testimise etapis. Üks uutest toodetest on Dabigatran, mis on madala molekulmassiga ravim (trombiini inhibiitor). Meditsiinitöötajad määravad selle sageli venoosse ummistuse jaoks (profülaktilistel eesmärkidel).

Veel kaks PNP-d, mida patsiendid on kergesti talutavad, on Apixaban, Rivaroxaban. Nende eeliseks on see, et ravi ajal ei ole vaja vere hüübimishäirete riskiks võtta. Nad ei reageeri teistele kasutatud ravimitele, mis on nende eelis. Stroke ja rütmihäired on samuti hästi välditavad.

Antikoagulantide klassifitseerimine: otsene, kaudne toime

Antikoagulante (mida see on ja nende tegevuse põhimõtet arutatakse artiklis informatiivsetel eesmärkidel, nii et enesehooldus on nende poolt keelatud) võib jagada 2 põhirühma.

Need on:

  • otsene toime (omab võimet toimida otse trombiini suhtes, vähendades selle aktiivsust minimaalselt, lahjendades vereringet);
  • kaudsed mõjud (mõjutavad vere hüübimist reguleerivate ensüümide (sekundaarne päritolu) sünteesi).
Otsesed ja kaudsed antikoagulandid: nimekiri

Ravimid imenduvad mao seintest hästi ja lõpuks erituvad uriiniga.

OTSENE TEGEVUS ANTIKOAGULANTID (THROMBIN INHIBITORS)

Otsesed antikoagulandid vähendavad trombiini (IIa hüübimisfaktor) ensümaatilist aktiivsust veres. Sõltuvalt trombiini inhibeerimise mehhanismist on olemas kaks antikoagulantide rühma. Esimene rühm on selektiivsed spetsiifilised inhibiitorid, mis on sõltumatud antitrombiin III-st (oligopeptiidid - hirudiin, argatroban; suukaudselt manustatav ravim ximelagatran). Nad neutraliseerivad trombiini, blokeerides selle aktiivse keskuse. Teine rühm on antitrombiini III hepariin-aktivaator.

HIRUDIN on ühe ahelaga polüpeptiid (65 - 66 aminohapet) leeches (Hirudo medicineis) [25] süljest, mille molekulmass on umbes 7 kDa. Kolme disulfiidsilda iseloomustavas konformatsioonis stabiliseeritakse. Praegu toodetakse hirudiini geenitehnoloogia abil. Hirudiin inhibeerib selektiivselt ja pöörduvalt trombiini, mis moodustab aktiivse keskusega stabiilse kompleksi, ei mõjuta teisi vere hüübimistegureid. Hirudiin kõrvaldab kõik trombiini toimed - fibrinogeeni muundumine fibriiniks, faktorite V aktivatsioon (proaccelerin, plasma As-globuliin), VIII (antihemofiilne globuliin), XIII (ensüüm, mis põhjustab fibriinkiudude põimumist), trombotsüütide agregatsioon.

Rekombinantne ravim hirudiin - LEPIRUDIN (REFLUDAN) saadakse pärmirakkude kultuurist. Veeni süstides pikendab see aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (APTT) 1,5–3 korda. Neerud (45% - metaboliitide kujul). Esimese faasi pooleldi eliminatsiooni periood on 10 minutit, teises faasis 1,3 tundi, seda kasutatakse täiendava vahendina ägeda müokardiinfarkti trombolüütilise ravi raviks, ebastabiilse stenokardia raviks ja trombembooliliste komplikatsioonide ennetamiseks ortopeedilistel patsientidel.

Argatroban on N-asendatud arginiini derivaat, inaktiveerib trombiini rohkem kui trüpsiin, plasmiin, faktor Xa, kallikreiin.

XIMELAGATRAN (EXANTA) on ainus kättesaadav trombiini inhibiitor, mida võib manustada suukaudselt. See on eelravim, transpordivorm ja pärast vere imendumist (biosaadavus - 18–24%) toimub metaboolne muundumine koos melagatraani moodustumisega, mis on otsene trombiini inhibiitor. Ximelagatraani transformatsioon melagatraaniks toimub kahes etapis. Esimeses etapis redutseeritakse ximelagatraani molekuli hüdroksüülrühm, et moodustada melagatraanetüülester. Redutseerimisreaktsioon toimub peamiselt maksas, aga ka soole limaskestas ja neerudes. Teises etapis hüdrolüüsivad vere ja koe esteraasid etüül melagatraani etüülrühma. Selle reaktsiooni tulemusena ilmub melagatraani hüdroksüamidiin.

Melagatraan seondub vähe plasmavalkudega (20%), ei metaboliseeru ega mõjuta teiste ravimitega, eritub neerude kaudu (80%). Ägeda neerupuudulikkuse korral tuleb ximelagatraani annust vähendada.

Ximelagatrani on ette nähtud ortopeediliste ja kirurgiliste operatsioonide järel alumise jala ja trombembooliliste tüsistuste süvaveenide tromboosi vältimiseks. Ximelagatraani efektiivsus on tõestatud vahendina isheemilise insuldi ja süsteemse emboli vältimiseks kroonilise kodade virvenduse ajal. Ximelagatran-ravi ajal ei ole laboratoorset jälgimist vaja.

Ximelagatran on verejooksude suhtes ohutu, 5-10% patsientidest põhjustab see maksa aminotransferaaside aktiivsuse asümptomaatilist suurenemist.

1916. aastal õppis Ameerika meditsiiniõpilane Jay McLean õhus lahustuvat lahustuvat prokoagulanti. Selles katses avastati eelnevalt tundmatu fosfolipiidi antikoagulant. 1922. aastal sai füsioloog William Henry Howell hepariini, vees lahustuvat antikoagulanti, sulfaadiga glükosaminoglükaani. McLen oli sel ajal laboratooriumis, mida juhtis Howell John Hopkinsi meditsiinikoolis Baltimores.

HEPARIN (ladina hepar-maksa) koosneb N-atsetüül-D-glükoosamiini ja D-glükuroonhappe (või selle isomeeri L-iduroonhappe) jääkidest, mis on ladustatud rasvarakkude sekretoorsetesse graanulitesse. Ühes graanulis on valgu tuuma külge kinnitatud 10–15 ahelat, sealhulgas 200–300 monosahhariidi alaühikut (peptidoglükaani molekulmass on 750–1000 kDa). Graanulite sees toimub monosahhariidide sulfaatimine. Enne sekreteerimist lõhustatakse hepariin fragmentidega, mille molekulmass on 5–30 kDa (keskmiselt 12–15 kDa) endo-β-D-glükuronidaasi poolt. Seda veres ei avastata, sest see hävitatakse kiiresti. Ainult süsteemse mastotsütoosi korral, kui toimub massiline nuumrakkude degranulatsioon, ilmneb polüsahhariid veres ja vähendab oluliselt selle koagulatsiooni.

Rakupinnal ja ekstratsellulaarses maatriksis on glükosaminoglükaanid, mis on lähedal hepariinile (heparinoidid) - heparaansulfaadile ja dermataansulfaadile. Neil on nõrkade antikoagulantide omadused. Pahaloomuliste kasvajarakkude lagunemisel vabanevad heparaan ja dermataan vereringesse ning põhjustavad verejooksu.

Hepariini aktiivset keskust esindab pentasahhariid, mille koostis on järgmine:

N-atsetüülglükoosamiin-6-O-sulfaat - D-glükuroonhape - N-sulfaaditud glükoosamiin-3,6-O-disulfaat-L-iduroonhape - 2-O-sulfaat - N-sulfateeritud glükosamiin-6-O-sulfaat.

Sellist pentasahhariidi leitakse umbes 30% hepariini molekulidest, väiksemas heparaanimolekulides, mis puuduvad dermataanis.

Hepariinil on tugev negatiivne laeng, mis antakse eetersulfaadi rühmadele. See seondub vaskulaarse endoteeli heparitiini retseptoritega ja adsorbeerub vereliistakutel ja teistel vererakkudel, mis rikub negatiivse laengu tagasilöögi tõttu kleepumist ja agregatsiooni. Hepariini kontsentratsioon endoteelis on 1000 korda suurem kui veres.

1939. aastal avastasid K. Brinkhous ja tema kaastöötajad, et hepariini antikoagulantne toime on vahendatud endogeense vereplasma polüpeptiidi poolt. Kolmkümmend aastat hiljem identifitseeriti see antikoagulantfaktor III antitrombiiniks. See sünteesitakse maksas ja on glükosüülitud üheahelaline polüpeptiid molekulmassiga 58–65 kDa, mis on homoloogne proteaasi inhibiitoriga a.1-antitrüpsiin.

Ainult 30% pentasahhariidi aktiivse keskusega hepariinimolekulidest on afiinsus antitrombiin III ja bioloogiliste toimete suhtes. See keskus on seotud antitrombiini III spetsiifilise katioonse saidiga.

Hepariin toimib maatriksina antitrombiin III sidumiseks koagulatsioonifaktoritega ja muudab selle aktiivse keskuse stereokonformatsiooni. Kombinatsioonis hepariiniga inaktiveerib antitrombiin III seriini proteaasirühma IIa (trombiin), IXa (autoprotrombiin II), Xa (autoprotrombiin III, Stuart-Prauer faktor), XIa (plasma tromboplastide prekursor), XIIa (Hageman-faktor) koagulatsioonifaktorid ja kallikreiin ja plasmiin. Hepariin kiirendab trombiini proteolüüsi 1000-2000 korda.

Trombiini depolümeriseerimiseks peab hepariin molekulmass olema 12–15 kDa ja faktori Xa depolümeriseerimiseks piisab 7 kDa molekulmassist. Trombiini inaktiveerimisega kaasneb antitrombootiline ja antikoagulantne toime, faktori Xa inaktiveerimine on ainult antitrombootiline toime.

Antitrombiin III puudumisel esineb resistentsus hepariini suhtes. Antitrombiini III puudulikkus on kaasasündinud ja omandatud (koos pikaajalise hepariinravi, hepatiidi, maksatsirroosi, nefrootilise sündroomiga, rasedusega).

Suure kontsentratsiooniga hepariin aktiveerib teise trombiini inhibiitori, hepariin II kofaktori. Heparaansulfaat suurendab antiplasmiini III, dermataansulfaadi - hepariini P. kofaktori aktiivsust

Hepariinil on aterosklerootilised omadused:

· Aktiveerib lipoproteiini lipaasi (see ensüüm katalüüsib triglütseriidide hüdrolüüsi külomikronide ja väga madala tihedusega lipoproteiinide koostises);

· Inhibeerib veresoonte seina endoteeli- ja silelihasrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni.

· Hepariini muud farmakoloogilised toimed on kliiniliselt olulised:

· Immunosupressiivne toime (rikub T-ja B-lümfotsüütide koostööd, inhibeerib komplementisüsteemi);

· Histamiini sidumine ja histaminaasi aktiveerimine;

· Hüaluronidaasi inhibeerimine veresoonte läbilaskvuse vähenemisega;

· Aldosterooni liigse sünteesi inhibeerimine;

· Paratüreoidi funktsiooni suurendamine (täidab selle hormooni koe kofaktori funktsiooni);

· Valuvaigistav, põletikuvastane, koronaarsed, hüpotensiivsed, diureetilised, kaaliumi säästvad, hüpoglükeemilised toimed.

1980. aastatel leiti, et hepariin ja heparinoidid imenduvad peensooles hästi passiivse difusiooni teel, kuid limaskestale tehakse osaline desulfatatsioon, mis vähendab antikoagulanti. Veres seondub hepariin hepariini neutraliseerivate valkudega (glükoproteiinid, trombotsüütide faktor 4), samuti heparitiini retseptoritega endoteelil ja makrofaagidel. Nendes rakkudes depolümeriseerub see ja see kaotab eetrisulfaadi rühmad, seejärel jätkab see heparinaasiga maksas depolümeriseerumist. Natiivid ja depolümeriseeritud hepariinid eemaldatakse kehast neerude kaudu. Periood

pooleldi kõrvaldamine on 50 - 60 min. Seda indikaatorit lühendatakse, kui suitsetamine, pulmonaalne trombemboolia, hepatotsellulaarne nekroos on kroonilise neeru- ja maksapuudulikkuse korral pikenenud.

Ravim hepariin saadakse sigade ja veiste kopsude soolest, sealiha hepariin on aktiivsem, kuna see inaktiveerib Xa faktorit tugevamalt ja kauem, põhjustades harvemini trombotsütopeeniat. Hepariini naatriumi- ja kaltsiumisooladel on samasugune kliiniline efektiivsus, kuid naatriumisool põhjustab 3,6% patsientidest hematoomide teket süstekohal, kaltsiumisool - 4,5%, hepariini kaubanduslikud preparaadid erinevad oma päritolu, puhastamisastme ja veesisalduse poolest, annuseid ei väljendata grammides, vaid rahvusvahelistes üksustes.

Hepariini kliinilise kasutamise spekter on lai. Seda kasutatakse alumiste jäsemete süvaveenide tromboosi ennetamiseks ja raviks, ägeda pulmonaalse trombemboolia, ebastabiilse stenokardia, ägeda müokardiinfarkti, perifeerse tromboosi, isheemilise (trombemboolilise) insulti, levinud intravaskulaarse koagulatsiooni raviks.

Hepariin on ette nähtud profülaktiliseks kasutamiseks ortopeedilistel, kirurgilistel, neuroloogilistel ja terapeutilistel patsientidel, kellel on kõrge veresoonte tromboosi risk, samuti hemodialüüs, operatsioonid kardiovaskulaarse ümbersõidu, reuma, bronhiaalastma, glomerulonefriidi ja kodade virvenduse ees enne ja pärast kardioversiooni operatsiooni.

Terapeutilistel eesmärkidel valatakse hepariin boolusena veeni ja tilgutatakse, et profülaktikat süstida naha alla. Kontroll viiakse läbi APTT või vere hüübimisaja mõõtmise teel. Need arvud on vastuvõetavad vastavalt 1,5–2 korda (kuni 30–35 s) ja 2–2,5 korda (kuni 11–14 min). Uurige ka tromboelastogrammi.

Hepariini pidev intravenoosne infusioon infusiooni teel, kasutades automaatset tilgutit (infusiooni), saavutatakse stabiilne ravi tulemus. Intravenoosselt manustatav toime ilmneb kohe pärast nahaalust süstimist 30 minuti pärast. Efektide kestus - 4-6 tundi.

Hepariini naatriumsool LIOTON 1000 geelina kantakse nahale pindmiste veenide tromboflebiitide, krooniliste veenilaiendite, aseptiliste infiltraatide, verevalumite ja nahaaluste hematoomide ajal. Kohaliku toimega pärsib hepariin põletikku, valu, vähendab verehüübed.

Hepariinravi kõige sagedasem tüsistus on verejooks (kui kasutatakse väikese annuse hepariini 5... 10% patsientidest ja kui seda manustatakse suurtes annustes 10... 33%). Verejooksu risk suureneb sagedase vahelduva kasutamisega, vere hüübimise ebapiisav kontroll, neeru- ja maksapuudulikkus koos atsetüülsalitsüülhappe ja trombolüütiliste ravimitega eakatel patsientidel.

Verejooksu peatamiseks kasutage hepariini keemilist antagonisti - positiivselt laetud valku PROTAMINE SULFAT.Seda ravimit süstitakse veeni, 1 mg protamiini seondub 100 RÜ hepariiniga.Pea meeles, et protamiinsulfaat võib põhjustada anafülaktilist šokki, üleannustamise korral suurendab üleannustamine veritsust. Hepariin ja protamiini kompleks, mis vabastab tromboksaani A2põhjustab pulmonaalse hüpertensiooni ja parema vatsakese südamepuudulikkuse.

6 - 16% hepariinravi saavatest patsientidest võib tekkida trombotsütopeenia. Mõõdukas trombotsütopeenia esineb päevadel 2–4 ja see on tingitud trombotsüütide hilinemisest hoidlas. Ravi 6. ja 12. päeva vahel ilmneb ohtlik trombotsütopeenia. Selle patogeneesiks on immunoglobuliinide IGG ja IGM moodustumine vereliistakute vastu. Trombotsüütide agregaadid põhjustavad naha nekroosi, jäsemete gangreeni, müokardiinfarkti, kopsuembooliat. Hepariinravi tühistatakse, kui vereliistakute arv veres väheneb poole võrra võrreldes algtasemega.

Hepariini muud kõrvaltoimed on allergilised reaktsioonid (nahalööve, liigesvalu, müalgia), hematoomid süstekohal, pöörduv alopeetsia (alopeetsia), osteoporoos, hüpoaldosteronism, maksaensüümide taseme tõus veres.

Hepariini kaotamine ebastabiilse stenokardiaga patsientidel tekitab ägeda müokardiinfarkti riski. Selle komplikatsiooni ärahoidmiseks on soovitatav pärast hepariini sisseviimise lõpetamist võtta atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes.

Otsetoimelised antikoagulandid on vastunäidustatud individuaalse talumatuse, sisemise verejooksu, hiljutiste (10 päeva jooksul) verejooksude, hemorraagilise insuldi (kaasa arvatud anamneesis), hiljutiste (kahe kuu jooksul) trauma või aju ja seljaaju operatsiooni ajal, hiljuti (ajal) 10 päeva) vigastusi või operatsioone, mis võivad kahjustada siseorganeid, hemorraagilist diateesi, kontrollimatut arteriaalset hüpertensiooni (vererõhku üle 180/120 mm Hg), ortostaatilist hüpotensiooni, aordi- või ägeda aneurüsmi kahtlustamist pankreatiit, äge perikardiit, nakkuslik endokardiit, diabeetiline hemorraagiline retinopaatia, raske trombotsütopeenia, maksa- ja neerupuudulikkus, kiiritusravi. Selle rühma antikoagulante kasutatakse raseduse ajal ettevaatusega.

Eelistatud võrreldes fraktsioneerimata hepariiniga (UFH) on LOW MOLECULECUS HEPARIN (LMWH). NMG saadakse ioonvahetuse ja afiinsuskromatograafia, membraanfiltratsiooni, UFH osalise depolümerisatsiooni abil.

LMWH molekulmass on alla 7 kDa, seega on see võimeline inaktiveerima ainult faktorit Xa, kuid mitte trombiini. LMWH aktiivsuse suhe faktor Xa ja trombiiniga on 4: 1 või 2: 1, UFH puhul on see 1: 1. Nagu on teada, on faktor Xa trombogeenne toime 10–100 korda suurem kui trombiinil. Tegur Xa koos faktoriga V, kaltsiumiioonid ja fosfolipiidid moodustavad protrombiini trombiinprotrombokinaasiks muundamise võtmeensüümi; 50 U trombiini moodustumisse on kaasatud 1 U faktor Xa.

LMWH ei vähenda trombotsüütide agregatsiooni, suurendab erütrotsüütide elastsust, pärsib leukotsüütide migratsiooni põletiku keskmesse, stimuleerib kudede tüüpi plasminogeeni aktivaatori ja lipoproteiiniga seotud hüübimisinhibiitori eritumist endoteeli abil.

Omab farmakokineetikat NMG järgmiselt:

· Biosaadavus naha alla süstimisel saavutab 90% (UFG preparaatide puhul - 15-20%);

· Ühendus hepariini neutraliseerivate vere valkude, endoteeli ja makrofaagidega on ebaoluline;

· Poolväärtusaeg on 1,5–4,5 tundi, toime kestus on 8–12 tundi (manustatud 1–2 korda päevas).

LMWH ravimite molekulmass on 3,4–6,5 kDa ja erinevad oluliselt nende antikoagulantide toimest (tabel 81).

NMG-d kasutati samade näidustuste puhul nagu UFG. LMWH ennetab ortopeedilistel patsientidel efektiivsemalt venoosse tromboosi ja kopsuembooliat, omab terapeutilist toimet ebastabiilse stenokardia ja müokardiinfarkti korral ilma Q-laine, LMWH süstitakse naha alla ilma regulaarselt vereloome parameetreid jälgimata.

LMWH harvem UFH põhjustab veritsust ja trombotsütopeeniat.

Viimastel aastatel on loodud uued glükosaminoglükaanide, sulfodoksiidi ja danaparoidi preparaadid.

SULODEXIDE (WASTE) sisaldab kahte sigade glükoosaminoglükaani limaskesta, dermataansulfaati (20%) ja kiiret hepariinifraktsiooni (80%). Hepariini fraktsioonil, mis liigub kiiresti elektroforeesi ajal, on molekulmass umbes 7 kDa, kuid erinevalt LMWH-st on see rikas eetrisulfaadi rühmadega. Ravim on suukaudsel manustamisel efektiivne, süstides see lihastesse ja veenidesse (APTT ja protrombiiniaja kontrolli all). See on näidustatud kopsuemboolia ärahoidmiseks alumiste jäsemete süvaveenitromboosiga, sekundaarse profülaktikaga pärast ägeda müokardiinfarkti ja alumiste jäsemete ateroskleroosi katkestamise ravi. Sulodeksiid põhjustab hemorraagilisi komplikatsioone vaid 0,5–1,3% patsientidest.

DANAPAROID (LOMOPARIN, ORGARAN) on sigade soole limaskesta glükosaminoglükaanide segu: LMWH, heparaansulfaat (80%), dermataansulfaat ja kondroitiin. Danaparoidi keskmine molekulmass on 6,5 kDa, aktiivsuse faktor Xa ja trombiini suhe on 20: 1. Ravimi sisseviimisega naha alla on biosaadavus 100%, selle poolväärtusaeg on 14 tundi. Danaparoidi kasutamise näidustused on samad, mis sulfodeksiidiga. Ravi jätkub ilma hemorraagiliste ja trombotsütopeeniliste tüsistusteta.

Tabel 81. Madala molekulmassiga hepariini ravimite võrdlusnäitajad